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La génétique et le syndrome de Loeys-Dietz : les mutations aléatoires et les affaires de famille

Une lecture de 8 minutes

Le syndrome de Loeys-Dietz (SLD) est une maladie génétique qui affecte le tissu conjonctif du corps. En tant que maladie génétique, elle peut être retracée dans vos gènes et peut être transmise à vos enfants.

Que sont les gènes ? Quel impact peuvent-ils avoir sur vous et votre famille ? Poursuivez votre lecture pour en savoir davantage.

Image 1 : ADN

La génétique 101

Nos cellules utilisent l'information génétique connue sous le nom d'ADN (acide désoxyribonucléique) pour fabriquer des molécules qui aident le corps à fonctionner correctement. Des régions spécifiques de l'ADN sont appelées gènes, et chaque gène contient de l'information nécessaire à la fabrication de molécules et de protéines. Les molécules peuvent agir ensemble dans une série d'actions appelée une voie biologique pour accomplir des tâches au sein de la cellule ou du corps. Ces tâches comprennent la fabrication d'autres molécules (des voies métaboliques), l'activation ou la désactivation de gènes (des voies de régulation des gènes) et la transmission de signaux de l'extérieur de la cellule vers l'intérieur (des voies de transduction des signaux). Ces tâches permettent au corps de fonctionner correctement.

L'ensemble complet d'ADN d'un être humain, connu sous le nom de génome humain, est légèrement différent pour chaque personne. Il comprend environ 20 000 à 25 000 gènes et moins de 1 % du génome diffère entre les personnes. Certaines différences génétiques peuvent être causées par des mutations, soit des changements dans la séquence d'ADN qui peuvent ou non être nuisibles au corps.

Quelles sont les causes du SLD ?

Le syndrome de Loeys-Dietz est causé par une mutation dans l'un des gènes suivants :

·      TGFBR1 (Facteur de croissance transformant le récepteur bêta 1; SLD de type 1)

·      TGFBR2 (Facteur de croissance transformant le récepteur bêta 2; SLD de type 2)

·      SMAD3 (Pour « mothers against decapentaplegic homolog 3 »; SLD de type 3)

·      TGFB2 (facteur de croissance transformant le récepteur bêta 2; SLD de type 4)

·      TGFB3 (facteur de croissance transformant le récepteur bêta 3; SLD de type 5)

·      SMAD2 (Pour « mothers against decapentaplegic homolog 2 »; SLD de type 6)

Chacun de ces gènes contient des instructions pour fabriquer une protéine spécifique portant le même nom que le gène. Les protéines interagissent entre elles et avec d'autres molécules dans une voie de transduction du signal appelée la voie du TGF bêta. Les protéines TGFB2 ou TGFB3 se lient aux récepteurs TGFBR1 et TGFBR2 et les réunissent. Ces récepteurs se trouvent à la surface de la cellule et permettent la transmission de signaux de l'extérieur de la cellule vers l'intérieur. Le TGFBR1 transmet le signal aux protéines SMAD2 ou SMAD3, qui se lient à d'autres protéines et règlent le développement, la croissance, la fonction immunitaire et le maintien des tissus.

Non-SMAD pathway : voie alternative non-SMAD
TGF-BETA-induced cell responses : réponses cellulaires induites par TGF bêta

Image 2: TGF beta pathway

Image 2 : voie du TGF bêta
Source: Fabregat I, Cabellero-Diaz D. 2018. Transforming Growth Factor-B-Induced Cell Plasticity in Liver Fibrosis and Hepatocarcinegenesis; Figure 1: Canonical (Smad-dependent) and non-canonical (Smad-independent) TGF-B signaling pathways. Frontiers in Oncology. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00357

Lorsqu'une mutation causant le SLD se produit dans le TGFBR1, le TGFBR2, le TGFB2, le TGFB3, le SMAD2 ou le SMAD3, le gène ne peut pas transmettre correctement ses instructions de fabrication de la protéine. La protéine ne fonctionne pas correctement; ainsi, elle perturbe le rôle de la voie du TGF bêta dans le corps et provoque finalement les signes et symptômes du SLD.

Le dépistage génétique et le conseil génétique

Qu'est-ce que le dépistage génétique ?

Le dépistage génétique permet à un laboratoire d'analyser l'ADN et d'identifier les mutations qui peuvent causer des maladies. Les tests génétiques nécessaires sont prescrits par des professionnels de la santé et peuvent confirmer un diagnostic comme le syndrome de Loeys-Dietz.

Nous vous recommandons de rencontrer un.e généticien.ne ou un.e conseiller.ère en génétique avant de subir un test et après l’avoir complété. Les professionnels en génétique sont formés pour aider les individus et les familles à prendre des décisions éclairées. Ils vous offrent un soutien émotif, des informations sur les troubles génétiques, des ressources et discutent également des implications des divers résultats de tests.

Quel sera le résultat de mon test ?

Le dépistage génétique peut donner un résultat positif, un résultat négatif ou un variant de signification inconnue.

Un résultat positif signifie que le test a identifié une mutation qui cause une maladie. Votre professionnel de la santé peut utiliser cette information pour confirmer un diagnostic et élaborer un plan de traitement qui vous convient.

Un résultat négatif signifie que le test n'a pas identifié de mutation. Cela peut signifier que vous n'avez pas de maladie génétique ou que vous avez une maladie génétique causée par une mutation non identifiée par le test. Votre fournisseur de soins de santé peut utiliser vos résultats de test, le type de test et vos symptômes pour discuter de vos options.

Un résultat de variant de signification inconnue (VSI) signifie que le test a identifié une mutation qui peut causer une maladie ou non. D'autres recherches et renseignements sur le patient seront nécessaires pour comprendre si la mutation peut causer la maladie. Les banques d'ADN peuvent être utilisées pour conserver l'ADN en vue de tests futurs, lorsque la génétique et les maladies seront mieux comprises. Entre temps, votre professionnel de la santé peut se fonder sur vos symptômes et vos antécédents familiaux pour discuter d'un diagnostic et d'un plan de soins.

D'où provient ma mutation ?

75 % des personnes atteintes du SLD sont les premières personnes de leur famille à présenter une mutation causant le SLD. La mutation se produit de manière aléatoire de novo au cours de la conception ou l'embryogenèse, le stade de développement de l'embryon.

25 % des personnes atteintes du SLD héritent de la mutation d'un parent de manière autosomique dominante. Cela veut dire que les personnes qui héritent d'une copie du gène muté d'un parent sont touchées par le SLD.

Comment serai-je affecté ?

Le degré d'atteinte du SLD varie d'une personne à l'autre, même si elles souffrent du même type de SLD. Toutefois, les données initiales démontrent que les mutations des gènes TGFBR1 et TGFBR2 ont une plus grande pénétrance que les autres mutations responsables du SLD, ce qui signifie que les personnes atteintes du SLD de type 1 et 2 (mutations des gènes TGFBR1 et TGFBR2, respectivement) sont plus susceptibles de manifester les signes et symptômes du SLD.

Comment ma famille sera-t-elle affectée ?

Lorsque le proposant (le premier membre de la famille à être évalué ou testé pour une maladie génétique) reçoit son diagnostic, cela peut soulever d'importantes questions génétiques pour sa famille.

Pour les parents d'un proposant atteint du SLD :

  • Si la mutation qui cause le SLD du proposant est connue (par exemple, il reçoit un résultat de test génétique positif), il est recommandé que les deux parents soient testés génétiquement pour la mutation.
  • Si la mutation du proposant est inconnue, il est recommandé que les deux parents subissent un examen clinique (physique).

Pour les frères et sœurs d'un proposant atteint de SLD :

  • Si le parent du proposant est diagnostiqué avec le SLD (cliniquement ou par le dépistage génétique), il y a 50 % des chances que le frère ou la sœur du proposant ait hérité de la mutation qui cause le SLD. Une évaluation clinique et/ou un dépistage génétique du frère ou de la sœur sont recommandés.

Pour les enfants d'un proposant atteint du SLD :

  • Il y a 50 % des chances que l'enfant d'un proposant ait hérité de la mutation qui cause le SLD. Une évaluation clinique et/ou un dépistage génétique de l'enfant sont recommandés.

Pour la famille élargie d'un proposant atteint du SLD :

  • Le risque pour la famille élargie dépend de leur lien de parenté (parent/fratrie/enfant) avec un autre membre de la famille diagnostiqué avec le SLD.

Un examen clinique complet et/ou un dépistage génétique sont essentiels au diagnostic d'une famille. La famille du proposant pourrait sembler ne pas être affectée par le SLD, mais pourrait en être atteinte et sembler ne pas être affectée en raison d'un examen clinique incomplet, de symptômes qui n'apparaissent que plus tard dans la vie ou qui apparaissent très légèrement, d'un décès précoce ou du mosaïcisme (une condition où, au lieu d'avoir toutes les cellules avec les mêmes génotypes, un individu a deux ou plusieurs ensembles de cellules avec des génotypes différents).

Planification familiale

Grâce aux progrès du dépistage génétique, il existe plusieurs options de planification familiale pour les personnes atteintes du SLD. Un.e conseiller.ère en génétique peut aider les familles à discuter de leurs préoccupations médicales, personnelles et financières afin de choisir l'option qui leur convient le mieux.

Avant la grossesse, une fécondation in vitro peut être réalisée en laboratoire pour combiner un ovule et un spermatozoïde en un embryon. Ensuite, le dépistage génétique préimplantatoire peut être utilisé pour tester l'embryon. Les embryons non touchés par le SLD peuvent être implantés chez la mère ou la mère porteuse.

Pendant la grossesse, des tests peuvent être effectués dès la dixième semaine, y compris un prélèvement de villosités choriales (PVC) et une amniocentèse, et peuvent être utilisés pour interrompre la grossesse ou pour un diagnostic et un suivi précoces.

Comment puis-je faire un dépistage ?

Demandez à un professionnel de la santé, comme votre médecin de famille, s'il est possible de compléter un dépistage génétique et de consulter un.e conseillerère en génétique. Au Canada, le dépistage peut être couvert par le régime d'assurance-maladie de votre province, par un régime privé ou par les avantages sociaux offerts par votre employeur, et la consultation génétique dans une clinique publique est gratuite.

Ressources

Pour les signes et symptômes du SLD, vérifier notre algorithme De la tête aux pieds

Pour un soutien par les pairs, visiter un groupe Facebook fermé, géré par la communauté : Loeys-Dietz Families

Pour des professionnels de la santé près de vous, cliquer ici 

Pour les cliniques de génétique médicale près de vous, cliquer ici 

Pour les laboratoires de dépistage génétique, consulter :

·      Blueprint Genetics

·      Prevention Genetics

·      Invitae

·      GeneDx

Blueprint Genetics et Prevention Genetics offrent le dépistage génétique gratuit pour les membres de la famille. Pour en savoir plus, cliquer ici et ici.

Références

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